El incremento del número de células (proliferación celular)
implica la síntesis y partición de todos los materiales necesarios para la
sobrevivencia de las células hijas. Cada
ronda de división implica una serie de pasos organizados en el denominado
“ciclo celular”. Cada ciclo celular comprende fases de crecimiento, síntesis de
ADN (duplicación de cromosomas) y separación y segregación de los cromosomas
duplicados (mitosis). El ciclo celular
es muy complejo y está sujeto a diferentes modos de regulación cuyo
entendimiento ha sido motivo de curiosidad y estudio desde que fue posible
visualizar células en proceso de división. La formación de un tumor se debe
prioritariamente a una proliferación celular deficientemente regulada y, por
esta razón, el cáncer puede ser definido como una “enfermedad del ciclo
celular”.
El
Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2001 fue otorgado a Leland Hartwell, Paul
Nurse y Tim Hunt, quienes investigaron el ciclo celular en diferentes
organismos, descubriendo los agentes que lo regulan. El visionario fue Leyland
Hartwell de la Universidad
de Washington quien, con la finalidad el investigar los mecanismos que originan
el cáncer (cancerogénesis), se propuso primero comprender los mecanismos que
regulan el ciclo celular. Para ello Hartwell eligió, inteligentemente, la
levadura de gemación Saccharomyces
cerevisiae, (la misma especie es usada para producir pan y cerveza) que ya
era reconocida como un extraordinario sistema para estudios de bioquímica y
genética. Una crucial propiedad de esta levadura es que, al dividirse por
gemación, es posible seguir el progreso del ciclo celular mediante la
observación microscópica del tamaño de la gema formada. Así, si el
funcionamiento de una proteina es esencial para, por ejemplo, iniciar mitosis,
las células con una deficiencia en esa proteína progresarán normalmente en el
ciclo celular solo hasta antes del inicio de mitosis.
Hartwell
diseñó su elegante experimento genético para identificar mutantes de S. cerevisiae que al ser incubados a
altas temperaturas no tenían la capacidad de proliferar por presentar
deficiencias en algún gen indispensable para el ciclo celular. Así, los investigadores pudieron separar y
caracterizar cientos de mutantes con deficiencias en su control de división
celular, denominando por tanto a los genes envueltos, CDC.
Con estos estudios Hartwell demostró que el ciclo celular
era regulado por la acción coordinada y secuencial de varios genes CDC y así sentó las bases que
permitieron el vertiginoso desarrollo de esta importante área de la biología.
Un gen de particular importancia fue el llamado CDC28, para el cual se determinaron funciones en diversos puntos
del ciclo celular. Poco después, Paul Nurse y sus colaboradores en el Imperial
Cancer Research Fund (ICRF) encontraron genes con funciones similares a CDC28 en otro tipo de levadura llamado Schizosaccharomyces pombe que se divide
por fisión, y también en células humanas.
De
otro lado, otro equipo de investigadores del ICRF dirigidos por Tim Hunt,
investigando los cambios que ocurrían en la síntesis de proteínas en huevos
fertilizados de erizos de mar, descubrieron unas proteínas que llamaron
“ciclinas” porque aparecían y desaparecían cíclicamente. Al poco tiempo se
determinó que las ciclinas y CDC28
eran componentes esenciales del hasta entonces llamado “factor de maduración
meiótica o mitótica” (MFP), el mismo que había sido reportado por otros
investigadores en extractos de huevos de ranas e invertebrados marinos. La proteina codificada por CDC28 es una enzima que transfiere
grupos fosfato a otras proteinas (quinasa) y que requiere asociarse a una
ciclina para su actividad. Por esta
razón se le denominó “quinasa dependiente de ciclina” (CDK).
Posteriores
estudios han determinado que todas las células eucariotas (con núcleo definido)
usan similares sistemas para regular su ciclo celular. Tanto S. cerevisiae como S. pombe requieren solo de una CDK mientras que los organismos
multicelulares requieren varios tipos de estas enzimas para completar
coordinadamente su ciclo celular. Casi
todos los organismos disponen de varios tipos de ciclinas porque estas son las
que confieren propiedades especificas a la CDK con la que se asocian. Así, la presencia de un tipo particular de
ciclina hace que una enzima CDK promueva las modificaciones necesarias para que
una célula inicie la síntesis de ADN, ingrese a mitosis, etc. Las ciclinas y
las CDKs están estrictamente reguladas a nivel de su síntesis, actividad,
estabilidad y localización, y varios de los reguladores de este complejo
proceso han sido implicados en la formación de tumores cuando no funcionan
adecuadamente. Estos conocimientos están siendo aprovechados para desarrollar
más y mejores inhibidores de las CDKs para su uso en el tratamiento de diferentes
tipos de cáncer.
BIBLIOGRAFÍA
- Canavese Miriam, Santo Loredana y Raje
Noopur. Cyclin dependent kinases in cancer. Cancer Biology & Therapy
(2012)13:7,451-457
- Hartwell LH, Culotti J, Pringle JR, y Reid
BJ. Genetic control of the cell division
cycle in yeast. Science (1974)183:120,465-471
PhD. ANA KITAZONO SUGAHARA <anakitazono@lamolina.edu.pe>
Departamento de Química. Universidad Nacional Agraria La Molina. PERÚ.
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